Придание законной силы, утверждение, легализация, ратификация
(общегражданское право );

Процесс, позволяющий определить, насколько точно с позиций потенциального пользователя некоторая модель представляет заданные сущности реального мира
(системное программирование );

Процедура, дающая высокую степень уверенности в том, что конкретный процесс, метод или система будет последовательно приводить к результатам, отвечающим заранее установленным критериям приемлемости; в частности, валидация технологических процессов проводится с использованием образцов не менее трех серий реального продукта с целью доказательство и предоставление документального свидетельства, что процесс (в пределах установленных параметров) обладает повторяемостью и приводит к ожидаемым результатам при производстве полупродукта или готового продукта требуемого качества; валидация аналитических методов состоит в определении: точности, воспроизводимости, чувствительности, устойчивости (межлабораторная воспроизводимость), линейности и других метрологических характеристик
(GMP - Надлежащая производственная практика, является обязательным требованием при производстве лекарственных средств ).

Применительно к системам менеджмента качества согласно стандартам ISO серии 9000:

Валидация - подтверждение на основе представления объективных свидетельств того, что требования, предназначенные для конкретного использования или применения, выполнены (ISO 9000:2005 )

Валидация - подтвержение путем экспертизы и представления объективного доказательства того, что особые требования, предназначенные для конкретного применения, соблюдены.
Примечания:
1. При проектировании и разработке утверждение означает проведение экспертизы продукции с целью определения соответствия нуждам потребителя.
2. Утверждение обычно осуществляется на конечной продукции в определенных условиях эксплуатации. Оно может быть необходимо на более ранних стадиях.
3. Термин «утверждено» используется для обозначения соответствующего статуса.
4. Могут осуществляться многократные утверждения, если предполагается различное использование.
(ISO 8402:1994, п.2.18 )

Проведем анализ требований стандарта ISO 9001:
ISO 9001, п. 7.3.6: Валидация проекта и разработки должна осуществляться в соответствии с запланированными мероприятиями, чтобы удостовериться, что полученная в результате продукция соответствует требованиям к установленному или предполагаемому использованию.
ISO 9001, п. 7.5.2: Валидация процессов производства и обслуживания. Организация должна подтверждать все процессы производства и обслуживания, результаты которых нельзя проверить посредством последовательного мониторинга или измерения. К ним относятся все процессы, недостатки которых становятся очевидными только после начала использования продукции или после предоставления услуги. Валидация должна продемонстрировать способность этих процессов достигать запланированных результатов.
ISO 9000, примечание 3 п. 3.4.1: Процесс, в котором подтверждение соответствия конечной продукции затруднено или экономически нецелесообразно, часто относят к "специальному процессу ".

Общепринятые требования к специальным производственным процессам , обеспечивающие их валидацию:
1) аттестация производственного процесса (технология, методика, рабочие инструкции...)
2) аттестация производственного оборудования (калибровка сварочных машин или роботов, краскопультов и систем подачи краски...)
3) аттестация материалов (электроды, газ, флюсы, краска, растворители, грунты...)
4) аттестация персонала (квалификационные требования к сварщикам или операторам сварочных роботов, наладчикам, сервисным компаниям...)
с соответствующим документальным подтверждением. (А.Орешин )

Спец. процесс (СП) должен быть в управляемых условиях.
Управляемые условия включают:
- наличие информации, описывающей характеристики продукции и СП;
- наличие нормативной, конструкторской и технологической документации;
- использование пригодного оборудования;
- наличие и использование средств контроля и измерений;
- проведение контроля, измерений и испытаний;
- осуществление деятельности по выполнению СП;
- наличие квалифицированного и аттестованного персонала осуществляющего СП;
- повторную валидацию;
- наличие записей, содержащих достигнутые результаты или свидетельства осуществленной деятельности при выполнении СП. (В.Золотухин )

Валидация, верификация, специальный процесс

Чем отличается валидация от верификации?
Стандарт ИСО 9000 определяет эти термины следующим образом:
"Верификация - подтверждение на основе представления объективных свидетельств того, что установленные требования были выполнены".
"Валидация - подтверждение на основе представления объективных свидетельств того, что требования, предназначенные для конкретного использования или применения, выполнены".
Казалось бы, определения чуть ли не совпадают и уж если не полностью, то в значительной части. И, тем не менее, верификация и валидация - принципиально разные действия.
Разберемся.
Уже перевод с английского этих терминов дает определенную пищу для понимания разницы: verification - проверка, validation - придание законной силы.
Чтобы было проще понять, сразу приведу пример типичной верификации: тестирование программы или проведение испытания оборудования. Имея определенные требования на руках, мы проводим испытание продукта и фиксируем, соблюдены ли требования. Результат верификации - это ответ на вопрос "Соответствует ли продукт требованиям?".
Но далеко не всегда продукт, соответствующий установленным требованиям, можно применять в конкретной ситуации. Например, лекарство прошло все положенные испытания и поступило в продажу. Значит ли это что оно может быть применено каким-то конкретным больным? Нет, т.к. каждый пациент имеет свои особенности и конкретно для этого лекарство может быть губительным, т.е. кто-то (врач) должен подтвердить: да, этому больному можно принимать это лекарство. То есть врач должен выполнить валидацию: придать законную силу конкретному применению.
Или еще пример. Предприятие выпускает трубы, предназначенные для закладки в землю, в соответствии с некоторыми ТУ (Техническими условиями). Продукция этим ТУ соответствует, но поступил заказ, предполагающий укладку труб по дну моря. Могут ли трубы, соответствующие имеющимся ТУ, быть применены в данном случае? Именно валидация и дает ответ на этот вопрос.
Нетрудно видеть, что еще одно отличие состоит в том, что верификация производится всегда, а вот необходимость в валидации может и отсутствовать. Она появляется только тогда, когда возникают требования, связанные с конкретным применением продукции. Если фармацевтический завод выпускает лекарства, то он будет проверять лишь их соответствие требованиям, а проблемами применения конкретных лекарств конкретными пациентами заниматься не будет. Или тот же АвтоВАЗ.
Таким образом, можно констатировать следующее:
верификация - проводится практически всегда, выполняется методом проверки (сличения) характеристик продукции с заданными требованиями, результатом является вывод о соответствии (или несоответствии) продукции,
валидация - проводится при необходимости, выполняется методом анализа заданных условий применения и оценки соответствия характеристик продукции этим требованиям, результатом является вывод о возможности применения продукции для конкретных условий.
Стандарт ИСО 9001 в двух местах обращается к этим терминам. Проверим, соответствует ли данное мной толкование содержанию разделов 7.3.5, 7.3.6 и 7.5.2.
"7.3.5. Верификация проекта и разработки. Верификация должна осуществляться в соответствии с запланированными мероприятиями (п. 7.3.1), чтобы удостовериться, что выходные данные проектирования и разработки соответствуют входным требованиям:".
"7.3.6. Валидация проекта и разработки. Валидация проекта и разработки должна осуществляться в соответствии с запланированными мероприятиями (п. 7.3.1), чтобы удостовериться, что полученная в результате продукция соответствует требованиям к установленному или предполагаемому использованию, если оно известно. Где это практически целесообразно, валидация должна быть завершена до поставки или применения продукции".
Нетрудно видеть, что моя трактовка находится в полном согласии с текстом этих разделов. При этом хотелось бы обратить внимание на то, что в п. 7.3.5 говорится о соответствии выходных данных, а в п. 7.3.6 - продукции. Это существенно! Это означает, что валидация проводится не для выходных данных, а для разработанной под конкретные условия продукции. Скажем, в деятельности института по разработке типовых проектов жилых зданий валидация не требуется - только верификация. А вот для деятельности по разработке проекта строительства жилого здания по тому же типовому проекту, но в конкретном месте, валидация уже необходима.
"7.5.2. Валидация процессов производства и обслуживания. Организация должна подтверждать все процессы производства и обслуживания, результаты которых нельзя проверить посредством последовательного мониторинга или измерения. К ним относятся все процессы, недостатки которых становятся очевидными только после начала использования продукции или после предоставления услуги. Валидация должна продемонстрировать способность этих процессов достигать запланированных результатов".
Здесь также нет расхождений. Но при этом следует заметить, что в случаях, подпадающих под п. 7.5.2 характеристики продукции не могут быть измерены напрямую и их оценка будет проводиться косвенно (подробнее см. лекцию о специальных процессах).
Вопрос : к чему отнести деятельность ОТК?
Ответ : это верификация.
Вопрос : к чему отнести деятельность аудиторов?
Ответ : к верификации.
Вопрос : какую функцию выполняет подписывающий акт о сдаче в эксплуатацию объекта (услуги и т.п.)?
Ответ : он осуществляет валидацию.

Определение специального процесса

Критерии отнесения процесса к "специальным"
Безусловно, правы те, кто говорит, что стандарт впрямую не определяет термина "специальный процесс". Это словосочетание встречается в Примечании 3 п. 3.4.1 ИСО 9000 "Процесс, в котором подтверждение соответствия конечной продукции затруднено или экономически нецелесообразно, часто относят к "специальному процессу ".
То есть здесь главным признаком "специальности" выступает затрудненность (проблематичность) подтверждения соответствия. Конечно, вряд ли такой критерий можно считать однозначным, так как неясна мера затрудненности, при превышении которой процесс уже можно считать "специальным".
С другой стороны, п. 7.5.2 стандарта ИСО 9001 устанавливает требование: "Организация должна подтверждать все процессы производства и обслуживания, результаты которых нельзя проверить посредством последовательного мониторинга или измерения ".
Попробуем ответить на несколько вопросов, первый из которых: а зачем п. 7.5.2 вообще включен в стандарт ИСО 9001? Или иными словами: каково практическое значение подтверждения (валидации) процессов для менеджмента качества?
Цель системы менеджмента качества (по ИСО 9001) - обеспечить стабильное качество продукции, понимаемое как соответствие требованиям потребителя. С этой точки зрения всякий процесс производства мы можем назвать результативным (качественным), если его результат соответствует заданным требованиям.
Но вот вопрос: а как быть, если результат не может быть непосредственно сравнен с требованиями (измерен)? Как определять результативность такого процесса? Вот тут-то на сцену и выходит п. 7.5.2, который говорит, что такие процессы должны "подтверждаться" (валидироваться), чтобы "продемонстрировать способность этих процессов достигать запланированных результатов". Т.е. не можешь проверить результат, тогда подтверди "правильность" процесса, исходя из предположения, что "правильный" процесс дает "правильный" результат.
Между положениями Примечания 3 п. 3.4.1 ИСО 9000 и п. 7.5.2 стандарта ИСО 9001 есть очевидная общность: и то, и другое относится к подтверждению соответствия продукции. Но есть и столь же очевидная разница: если ИСО 9000 говорит о "затрудненности" (никак не определяя ее меру), то ИСО 9001 более категоричен: "нельзя проверить", т.е. речь идет о "невозможности".
Так можно ли процессы, в отношении которых устанавливаются требования в п. 7.5.2 считать теми самыми "специальными" процессами? Я полагаю, да, т.к. "невозможность" - это крайняя степень "затрудненности".
Практическая значимость принятия решения об отнесении процесса к "обычным" или "специальным"
Отнесение (или не отнесение) процесса к "специальным" имеет практическое значение и выполняется в рамках планирования процесса, предусмотренного разделом 7.1 стандарта ИСО 9001.
Дело в том, что, как я постараюсь показать далее, "обычный" и "специальный" процесс строятся различным образом и это различие в построении объясняется разной методикой определения результативности процесса. Не вдаваясь в тонкости, можно сказать, что результативность "обычного" процесса оценивается соответствием результата заданным требованиям, а результативность "специального" процесса - соответствием действий, выполненных в рамках процесса, установленной технологии. Говоря иными словами, "обычный" процесс мы назовем результативным, когда его выход соответствует заданным требованиям, а "специальный" - когда технология получения выхода соответствует установленной. Поэтому выстраивая "обычный" процесс, мы должны предусмотреть в нем операции мониторинга соответствия требованиям результатов на промежуточных и конечной стадиях производства, основанные на измерениях этих результатов. А при построении "специального" процесса приоритеты будут другими: мы включим в него операции мониторинга соответствия технологии производства, основанные на записях о соблюдении технологии.
Можно ли процесс предоставления услуги считать специальным?
Пункт 7.5.2 содержит указание: "К ним ["специальным"] процессам относятся все процессы, недостатки которых становятся очевидными только после начала использования продукции или после предоставления услуги ".
Как показывает практика, это положение не имеет однозначного трактования в среде специалистов по менеджменту качества и требует отдельного анализа, особенно в той части, что касается услуг.
Во-первых, хотел бы заострить внимание на том, что положение говорит о недостатках процесса, а не продукции.
Во-вторых, хотел бы двумя следующими блок-схемами показать принципиальное отличие процесса производства материальной продукции от процесса производства услуги.

Здесь самое время определить, что такое услуга . Под услугой буду понимать деятельность производителя, удовлетворение требований потребителя при которой достигается выполнением действий, а не передачей потребителю материальной продукции. Это определение вполне согласуется с широко распространенным положением, что при оказании услуги ее производство и потребление совпадают во времени.
Размышления о природе процесса оказания услуг приводит нас к пониманию того, что
- результатом процесса оказания услуги является потребленная услуга, т.е. услуга, процесс производства и потребления которой завершился,
- потребитель является участником процесса оказания услуги (находится "внутри" процесса),
- попытка вынести потребление услуги за границы процесса оказания услуг приводит к "исчезновению" выхода и, соответственно, самого процесса.
Последнее положение указывает на то, что в точке А (второй рисунок) услуги, как результата всей совокупности действий, еще нет - ведь потребление происходит в процессе производства.
Следующий вопрос, на который необходимо ответить: применимо ли к процессу оказания услуги понятие "мониторинг или измерение [результата]".
Очевидно, что да. Те же телекоммуникационные услуги дают нам такой пример: клиенту организован канал, по которому идет сигнал клиента и все оговоренные параметры отслеживаются. А после завершения оказания услуги мы на основании данных мониторинга и измерений сможет сказать, был ли процесс результативным или нет. Вот ключевой момент: для установления результативности процесса мы не будем анализировать записи о выполнении (или не выполнении) тех или иных действий, о соответствии этих действий запланированным, а мы будем анализировать записи о параметрах услуги, т.е. данные о результате. Говоря иными словами, если клиент недоволен, то мы в свою защиту не станем демонстрировать ему, что все предусмотренные технологией операции были выполнены в точном соответствии с инструкциями, а покажем результаты мониторинга и измерений параметров услуги. И это самым очевидным образом говорит нам о том, что рассматриваемый процесс оказания услуги никак не может быть отнесен к специальным.

Примеры демонстрации применения на практике обсуждаемых критериев
Дабы подкрепить рассуждения примерами, начнем с услуг.
Ситуация первая . Имеется экспедиторская компания, оказывающая услуги по доставке. Она решает в состав доставляемых грузов включить мебель. Необходимо спланировать процесс, что вызывает необходимость понять, будет ли процесс "обычным" или "специальным". Основные параметры услуги: точность доставки (время и место), сохранность груза. Могут ли эти параметры быть оценены (измерены)? Конечно, никаких к тому препятствий. Можем мы подтвердить результативность процесса, основываясь на данных оценки (измерения)? Никаких сомнений. Вывод - процесс "обычный".
Ситуация вторая . Та же экспедиционная контора решила взять на себя заботу по доставке почты Робинзону. При этом корабль близко к острову подойти не может, почта выстреливается катапультой и место ее приземления не всегда видно. Параметры услуги те же. Нетрудно видеть, что в этом случае не все параметры могут быть измерены или оценены: например, место доставки (то ли в болото упала посылка, то ли на дереве повисла) или сохранность. И в отсутствие данных о результате, о результативности процесса будем судить по выполнению технологии: тетиву натянули с нужным усилием, угол возвышения выставили заданный, азимут выставили точно, поправку на ветер внесли и т.д. - т.е. сделали все, чтобы получить заданный результат. Вывод - процесс "специальный".
Ситуация третья . Мы производим продукцию - ну, скажем, бытовые велосипеды - и у нас есть возможность на каждом этапе производства измерять параметры деталей или узлов и отслеживать их соответствие требованиям. Перед тем, как отдать велосипед потребителю, мы проведем финальную проверку и скажем: вот изделие, оно полностью соответствует установленным требованиям. Нетрудно видеть, что такой процесс мы отнесем к обычным.
Ситуация четвертая . По заказу NASA мы делаем велосипед для езды на Марсе. При этом одно из требований гласит: соединения должны иметь специальную смазку, после нанесения которой должна быть выполнена сборка и изделие помещено в герметичный контейнер с особой газовой средой. Очевидно, что такое требование лишает нас возможности произвести окончательную проверку велосипеда и при планировании процесса мы должны признать его "специальным". В этом случае, выполняя положения п.п. 7.1 в) и г) мы предусмотрим сбор записей о соблюдении технологии и подтверждение в конце производственного цикла на основе этих записей, что все было сделано "как надо". Это подтверждение, в свою очередь, послужит свидетельством (хоть и косвенным), что результат процесса соответствует требованиям.
Часто можно встретить утверждения вроде "сварка - это специальный процесс" или "окраска - это специальный процесс". На мой взгляд, такие утверждения не совсем корректны.
Будем считать, что результатом сварки является сварочный шов. У нас обычный заказ: трубы для наземного газопровода и все требования обычны. Что мешает проверить все параметры шва при нынешней диагностической технике? Наверно, ничего. Т.е. мы вполне можем установить (подтвердить) соответствие результата требованиям "последовательным мониторингом или измерениями". Но вот пришел иной заказ: нам надо сделать шов, который должен немедленно разрываться при определенной нагрузке. Ну, и как мы подтвердим соответствие этому требованию? Процесс из "обычного" тут же превратился в "специальный".
А отсюда вывод: процесс может быть как "обычным", так и "специальным" - в зависимости от требований к результату. Точно так же, как "всегда специальный" процесс может стать "обычным" при появлении новых технологий и приборов диагностики.
И это находит свое подтверждение в том, что раздел. 7.1, говоря о планировании процессов, подчеркивает: "…для конкретной продукции " (см. п.п. б и в).
Итак, резюме:
- "обычный" и "специальный" процессы разнятся методами подтверждения соответствия результата, а потому, чтобы правильно построить процесс по производства конкретной продукции, необходимо при планировании процесса провести соответствующую классификацию,
- в основу которой должен быть положен признак "невозможность подтвердить соответствие продукции методами измерения и мониторинга ее параметров" (т.е. невозможность подтвердить результативность процесса методами измерения и мониторинга результата),
- применение которого отчетливо показывает несостоятельность распространенного убеждения: все процессы оказания услуг - "специальные". (А. Горбунов)

Фармацевтикой в ЕС в соответствии с принципами GMP принято определение, согласно которому
валидация - это формулирование доказательства того, что реализация или использование всех процессов, процедур, оборудования, сырья, продуктов, деятельностей или систем действительно позволяет достигать ожидаемых результатов.
Процесс валидации состоит из последовательности различных квалификаций.
Квалификация - это операция, предназначенная для того, чтобы доказать, что оборудование правильно работает и действительно дает ожидаемые результаты. Иногда концепт валидации расширяют, чтобы включить в него концепт квалификации.
Валидация состоит из таких процессов:
- квалификация проектной документации (Design Qualification - DQ) - проверка описания и разработки системы;
- квалификация инсталляции (монтажа) (Installation Qualification - IQ) - проверка способности инфраструктуры системы поддерживать работу системы;
- квалификация функционирования (Operational Qualification, OQ) - проверка способности функционировать согласно требованиям;
- квалификация эксплуатации (Performance Qualification - PQ) - проверка способности компании использовать систему.

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ

ДЛЯ ПРАКТИЧЕСКИХ (СЕМИНАРСКИХ)

ЗАНЯТИЙ

Курс 4

Дисциплина: ОСНОВЫ ПРОЕКТИРОВАНИЯ И ОСНАЩЕНИЯ ПРОИЗВОДСТВА

Составитель:

Мурзагалиева Э.Т.

Алматы, 2017 г.

Практическое занятие №11

Валидация технологического процесса и квалификация производственного оборудования.

Валидация процесса - это процедура документированного подтверждения того, что определенный процесс (такой как производство фармацевтических продуктов) позволяет с высокой степенью гарантии производить продукт, соответствующий установленным показателям качества (спецификации).

Валидация - неотъемлемая часть тщательно спланированной, последовательной программы разработки продукта/процесса

Валидация - это действия, которые в соответствии с принципами надлежащей производственной практики, доказывают, что определенная методика, процесс, оборудование, сырье, деятельность или система действительно приводят к ожидаемым результатам (ЕС руководство по GMP).

Квалификация - это процесс документального подтверждения того, что проект производственного участка (инженерной системы, оборудования, склада и др.) соответствует заданию на проектирование (User Requirements Specification, URS) и требованиям GMP.

Сфера применения - объекты квалификации и валидации:

Технические системы

Помещения

Оборудование

Инженерные (технические) системы обеспечения функционирования производства

Технологический процесс

Методики контроля качества

Методики очистки

Подходы:

Новые технологические процессы

Валидация при внесении изменений

Плановая критическая ревалидация

Виды валидации:

Перспективная валидация

o до реализации выпущенной продукции

Сопутствующая валидация

o во время серийного выпуска продукции

Ретроспективная валидация

o процессы уже выполняются в течении какого-то времени

Основные задачи валидации:

Подтверждение правильности регламентированных параметров технологических процессов - обеспечение качества продукции во время выполнения операций техпроцесс;

Подтверждение правильности инструкций по осуществлению операций техпроцесса (соответствие возможностям и предназначению оборудования);

Подтверждение возможности оборудования обеспечить соблюдение всех параметров ведения техпроцессов и качества продукта;

Подтверждение возможности (способности) персонала обеспечить выполнение (соблюдения) регламентированных требований;

Воспроизводимость (точность воспроизведения) параметров техпроцесса и обеспечение при этом необходимых показателей качества.

Общие требования и принципы:

Технические средства (помещения, оборудование, системы) квалифицированы

Аналитические методики валидированы

Процесс разработаны надлежащим образом и апробирован

Персонал, который принимает участие в валидационных испытаниях, обучен

Изменения управляются

Обеспечение периодичности оценки технических средств, систем, оборудования, процессов для подтверждения их правильного функционирования

Квалификация оборудования и инженерных систем даёт гарантии того, что оборудование и инженерные системы соответствуют своему функциональному назначению, стабильно поддерживают необходимые нам параметры технологического процесса и не вносят в продукт никаких загрязнений. Объем квалификации устанавливается исходя из критичности объекта инфраструктуры.

Выполнение критических процедур очистки важно для достижения необходимого качества поверхностей оборудования и уровня их чистоты, что в свою очередь позволяет избежать загрязнения продукции. К тому же результаты валидации очистки позволяют отказаться от лабораторного контроля смывов и промывных вод после каждого цикла очистки, что значительно экономит время при переходе на производство другого препарата.

Применение валидации в фармацевтической промышленности произошло благодаря позаимствованному опыту аэрокосмической отрасли, в 1960 г. Впервые была применена для валидации процессов стерилизации и производства твердых лекарственных форм. Незадолго после этого, валидации подлежали практически все процессы производства лекарственных средств.

1987 г. – издание FDA руководства по процессной валидации.

На данный момент, валидация является обязательной частью GMP.

Процесс валидации можно сравнить с юридической практикой - аналогично, как адвокат доказывает правоту своего клиента, так и инженеры по валидации, используя результаты исследований, доказывают пригодность производства к выпуску продукции высокого качества.

Валидация . Частные случаи:

• Квалификация (Qualification) - действия, которые подтверждают, что конкретное оборудование работает правильно и действительно приводит к ожидаемым результатам. (ЕС руководство по GMP).
• Валидация методик (Analytical Validation, AV) - документированное подтверждение того, что утвержденная методика контроля пригодна для применения при производстве и контроле качества лекарственных средств.
• Валидация очистки (Cleaning Validation, CV) - документированное подтверждение того, что утвержденная процедура очистки обеспечивает такой уровень чистоты оборудования, который необходим для производства лекарственных средств.
• Валидация процесса (Process Validation, PV) - документальное подтверждение того, что процесс, выполняемый в рамках установленных параметров, протекает эффективно и с воспроизводимыми параметрами, производя лекарственное средство, удовлетворяющее всем заданным требованиям к продукции и ее качеству.

Как мы видим, квалификация является более узким понятием, в отличии от валидации, и определяет отдельное направление, которое относится к тестированию параметров инженерных систем, производственных помещений, технологического и лабораторного оборудования, и других технических средств на соответствие требованиям GMP и других нормативных документов регламентирующих безопасный выпуск лекарственных средств требуемого качества.

Стадии квалификации:

• Квалификация проекта (Design Qualification, DQ) - это процесс документального подтверждения того, что проект производства (инженерной системы, оборудования, склада и др.) соответствует заданию на проектирование (User Requirements Specification, URS) и требованиям GMP.
• Квалификация монтажа (Installation Qualification, IQ) - документальное подтверждение того, что монтаж помещений, систем и оборудования (установленных или измененных) выполнен в соответствии с проектом и другой технической документацией.
• Квалификация функционирования (Operation Qualification, OQ) - документальное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование (установленные или измененные) функционируют в соответствии с предъявляемыми требованиями, во всех режимах работы.
• Квалификация эксплуатации (Performance Qualification, PQ) - документальное подтверждение того, что помещения, системы и оборудование в комплексе работают эффективно и с воспроизводимыми показателями в соответствии с промышленным регламентом, технологическими инструкциями и спецификацией на продукт.

Виды валидации процесса:

• Перспективная валидация (prospective validation) - валидация, выполняемая до начала серийного производства продукции, предназначенной для реализации.
• Сопутствующая (concurrent validation) - валидация, которая проводится в ходе серийного производства продукции, предназначенной для продажи.
• Ретроспективная валидация (retrospective validation) - аттестация серийного процесса производства реализуемого продукта, основанная на полученных данных о производстве и контроле серий продукции.
• Повторная валидация (ревалидация) (re-validation) - повторение первичной валидации процесса для обеспечения гарантии того, что изменения в процессе (оборудовании), выполненные в соответствии с процедурой контроля изменений, не ухудшают характеристики процесса и качество продукции.

Повторная валидация (ревалидация) проводится:

• в плановом порядке в сроки, устанавливаемые предприятием в Отчете о проведении валидации.
• до возобновления производства в случаях изменения документации и/или условий производства, которые могут повлиять на качество полупродукта и готового продукта. Объем валидационных работ определяется предприятием исходя из внесенных изменений.

Исходя из приведенной выше терминологии видно, что понятия «Перспективной», «Сопутствующей» и «Ретроспективной» валидации относится только к процессам производства продукции, предназначенной для реализации. Однако, применение данных терминов, при организации и планировании работ по валидации других видов процессов, уже дано и эффективно используется валидационными службами.

Планирование работ по валидации

Согласно требованиям GMP, производители должны определить, какая работа по валидации необходима для подтверждения контроля критических аспектов конкретных операций, проводимых ими. Значительные изменения, вносимые в технические средства, оборудование и процессы, которые могут повлиять на качество продукции, должны пройти валидацию. Для определения области проведения и объема валидации следует использовать подход, основанный на оценке рисков.

Всю деятельность по валидации следует планировать. Ключевые элементы программы валидации следует четко определить и задокументировать в основном плане валидации (Validation Master Plan - VMP) или соответствующих документах (ЕС руководство по GMP).

Отличительной особенностью работы по валидации является необходимость совместной работы специалистов различного профиля: фармацевтов, технологов, инженеров, метрологов и т.д. Как правило, работа по валидации проходит в жестком режиме времени. Проведение валидационных исследований требует больших затрат, поскольку для этого необходимо привлечение высококвалифицированных специалистов, закупка специфического оборудования и т.д.

Все эти факторы требуют грамотного планирования, надлежащей организации, для четкого и последовательного выполнения работ по валидации.

Политика валидации

Должна быть документально оформлена общая политика производителя относительно намерений и подхода к валидации, включая валидацию технологических процессов, процедур очистки, аналитических методов, методик контрольных испытаний в процессе производства, компьютеризированных систем, и в отношении лиц, ответственных за разработку, проверку, утверждение и документирование каждого этапа валидации.

Критические параметры / характеристики, как правило, следует определять на стадии разработки или на основании данных предыдущего опыта работы; следует также определить диапазоны этих критических параметров / характеристик, необходимых для воспроизводимых операций. При этом необходимо:

• определить критические характеристики АФИ как продукции;
• указать параметры процесса, которые могут влиять на критические характеристики качества АФИ;
• установить диапазон для каждого критического параметра процесса, который предполагается использовать при серийном производстве и контроле процесса.

Валидация должна охватывать те операции, которые определены как критические для качества и чистоты АФИ (ЕС руководство по GMP).

Валидация является широким и обобщающим понятием, направленным на демонстрирование степени гарантии качества выпускаемой продукции путем тестирования технологических процессов, инженерных систем, оборудования, производственных помещений, методик контроля и др. Этот процесс логично взаимосвязан и перекликается с многими фундаментальными науками (химия, физика, математика и др.) которые позволяют более детально рассматривать свойства лекарственных средств, сырья из которого они изготавливаются, стадии обработки до получения готового продукта, и помогают выявить и оценить наиболее критичные операции, несоответствия в которых повлекут за собой непоправимые последствия, тем самым предупреждая появление на рынке некачественного лекарственного средства.

Литература:

Основная:

1. Основы проектирования химических производств: Учебник для вузов / Под ред. А. И. Михайличенко. – М.: ИКЦ «Академкнига» 2010. – 371 с.

2. Технология чистых помещений. Основы проектирования, испытаний и эксплуатации / В. Уайт. - Изд-во «Клинрум», 2008.

3. Проектирование чистых помещений. Под ред. В. Уайта. Пер. с англ. - М.: изд. "Клинрум", 2004. - 360 стр.

4. Основы проектирования химических производств: Учеб. пособие / Дворецкий С.И., Кормильцин Г.С., Калинин В.Ф. - М.: Издательство "Машиностроение-1". 2005. 280 с.

5. Нормирование фармацевтического производства. Обеспечение качества продукции / В. В. Береговых, А.П.Мешковский. – М.: Издательство ЗАО «Информационно-издательское агентство «Ремедиум», 2001. – 527 с.

Дополнительная:

1. Архитектурное проектирование: учебник для студ. сред. проф. образования / М. И. Тосунова, М. М. Гаврилова. – 4-е изд., перераб. и доп. – М. : Издательский центр «Академия», 2009. – 336 с.

2. Большой справочник по конструкциям и материалам современных зданий, 2006. - 620 с.

3. СТРК 1617. Надлежащая производственная практика (GMP).

4. Спицкий О.Р., Александров О.В. GEP - Надлежащая инженерная практика. Рецепт. - № 2 (88). - 2013. - С. 7-14.

5. Спицкий О.Р. Надлежащая инженерная практика (GEP) как система. инженерного менеджмента. Фармацевтическая отрасль. - № 6(29). - 2011. - С. 50-53.

6. Allen E., Iano J. Fundamentals of Building Construction: Materials and Methods, 6th Edition. - Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc., 2014. - XVI, 1007 p.

7. Hicks Tyler G. Handbook of Civil Engineering Calculations, Publisher: McGraw-Hill Publication: 2007, English Isbn: 9780071472937 Pages: 840

Понятия, которые мы будем основательно разбирать, довольно часто встречаются как в обыденной жизни, так и в специализированной литературе, профессиональной деятельности. Многие хотят знать, верификация и валидация - что это простыми словами? В чем разница между этими терминами? Давайте порассуждаем вместе.

Валидация и верификация - что это простыми словами?

Оба понятия связаны с тестированием какого-либо продукта и обеспечением его качества. Если мы будем говорить простым языком, то выведем следующее:

• Валидация - гарантированная уверенность производителя в том, что он создал продукт по всем необходимым стандартам.
• Верификация - помогает увериться в том, что изделие соответствует всем изначально заданным требованиям к нему.

Рассказывая простыми словами, что это - верификация и валидация, нужно сделать упор и на такие факты:

• Для потребителя важнее всего валидация - уверенность в том, что он получает правильный продукт, соответствующий его требованиям.
• Для производителя более ценной будет верификация - подтверждение того, что изделие, которое он отправляет на реализацию, отвечает всем необходимым стандартам и нормам.

Еще одно значение

Мы еще разберем различие в понятиях "верификация" и "валидация" в тестировании. Ведь по большому счету они связаны с международными требованиями к проверке, приемке технологий и различной продукции.

Однако вместе с тем слова плотно вошли в жизнь и интернет-пользователей. Например, регистрируясь в платежных системах типа "Киви", "Яндекс. Деньги", вы должны пройти процесс верификации. В данном случае это обозначает проверку подлинности указанных данных о себе, идентификацию вас системой.

А те, кто активно пользуются социальными сетями ("ВКонтакте", "Одноклассники" и проч.), рано или поздно видят перед собой окошко с просьбой пройти валидацию. Это такая же проверка истинности введенных вами данных. К примеру, на привязанный к аккаунту телефон приходит СМС с кодом, который нужно напечатать в определенное поле, чтобы подтвердить, что вы являетесь владельцем указанного номера.

Таким образом, в данном случае трудно выделить разницу между валидацией и верификации. И то и другое, по сути, здесь является проверкой на указание соответствующих действительности данных. Хотим также указать на факт, что валидацию/верификацию успешно используют разработчики различных вирусов с целью выманивания у вас личной информации. Отчего такие данные следует вводить на надежных ресурсах, с компьютера, защищенного современным качественным антивирусом.

Определение стандарта ИСО 9000:2000

Объяснить простыми словами, что это - верификация и валидация, поможет характеристика этих терминов, данная в документах ИСО (ISO - Международная организация по стандартизации). Здесь мы видим следующее:

• Верификация - подтверждение на основе объективных предоставленных фактов того, что установленные нормы были выполнены.
• Валидация - подтверждение на основе объективных предоставленных фактов того, что установленные нормы для конкретного применения выполнены.

Вот из этих определений уже вытекает разница валидации и верификации:

• Первая процедура проводится только по необходимости. Продукт анализируется в заданных условиях эксплуатации. Результатом будет вердикт: возможно ли его использовать в данной обстановке.
• Вторая процедура практически обязательна. Это проверка на соответствие продукта требованиям, которые будут актуальны при любых условиях, при любом использовании.

Прочие определения верификации

Помочь разобраться в теме нам поможет ряд распространенных определений рассматриваемых понятий. Приведем характеристики верификации:

• Подтверждение соответствия выпущенного товара, продукта определенным эталонам.
• Практически обязательная процедура; сличение характеристик произведенной единицы с рядом заданных требований. Результат - вердикт соответствия или несоответствия последним.
• Провозглашение подтверждения, что установленные нормы в отношении изделия были выполнены.
• Простыми словами - создан продукт, который соответствует необходимым стандартам.

Прочие определения валидации

Рассмотрим теперь определения валидации:

• Практическое определение того, насколько тот или иной продукт соответствует ожиданиям его непосредственных пользователей.
• Процедура, которую проводят при необходимости. Это распространенный анализ заданных условий и оценка характеристик продукта касательно его эксплуатации в данной среде. Результат - вывод о возможности использования товара, изобретения в определенной сфере.
• Подтверждение соблюдения требований системы стандартов, заказчика, непосредственного пользователя и проч.
• Простыми словами - создан правильный продукт, удовлетворяющий потребителя.

Отличия на основе перевода

Определить, в чем разница между валидацией и верификацией, поможет и обращение к переводу этих слов, имеющих английские корни:

• Verification - какая-либо проверка.
• Validation - придание чему-либо законной силы.

Даже из этого следует, что верификация предшествует валидации, не является конечной. Окончательный вердикт продукту, имеющий законную силу, дает именно последняя.

Отличия верификации и валидации в сравнении

В сравнительной таблице легче обозначить различия этих в чем-то схожих терминов.

Верификация	Валидация
Делаем ли мы продукцию правильно?	Произвели ли мы правильный продукт?
Вся ли функциональность была реализована?	Верно ли функциональность была реализована?
Верификация предшествует валидации: она включает в себя полную проверку правильности написания, производства и прочего сотворения.	Случается уже после верификации - качества произведенного продукта.
Проводят разработчики.	Проводят тестировщики.
Статистический тип анализа: сравнение с установленными требованиями к продукту.	Динамический тип анализа: продукт тестируется в эксплуатации для выяснения его соответствия нормам.
Объективная оценка: выносится на основе соответствия определенным стандартам.	Субъективная оценка: личная оценка, которую ставит специалист-тестировщик.

Давайте еще немного порассуждаем, чем отличается валидация от верификации, в следующем разделе.

Ключевые различия понятий

Итак, расставим все точки над i. Верификация - это любое тестирование, через которое проходит продукт. Проверка правильности технологии его производства, а также качества изделия. Валидация же - понятие, более близкое к аттестации. Это соответствие каким-то конкретным, а не общим требованиям. Насколько хорош продукт не вообще, а именно для определенного потребителя, заказчика или заданных условий.

Еще можно отметить, что верификация - это бумажное, теоретические тестирование технологии или продукта. Валидация же - реальная, физическая проверка, осуществляемая на практике, в конкретных условиях.

Если изделие прошло верификацию, значит, оно соответствует каким-то заданным технологическим требованиям. Если же успешно пройдена валидация, выходит, что на практике оно также без нареканий применимо. Отсюда можно вынести, что последнее понятие несколько важнее, показательнее, нежели первое.

Примеры верификации

Давайте посмотрим на конкретные примеры, чтобы закрепить в голове разницу между этими понятиями.

Фармацевтический завод проверяет лекарства на соответствие конкретным требованиям. На вводе в производство устанавливается их безопасность для пациента в определенных дозах, отсутствие эффекта плацебо, неимение возможности проявления губительного привыкания и проч. Таким образом, верификация препаратом пройдена. А валидацию в этом случае проводит уже лечащий доктор: он определяет, поможет ли лекарство конкретному пациенту, не приведет ли его применение к риску для жизни и здоровья этого человека и т. д.

Рассмотрим на примере велосипеда. Проверяем, есть ли руль, сидение, цепи, колеса, тормозная система и проч. Все на месте? Верификация пройдена!

Примеры валидации

Теперь примеры, чем отличается валидация от верификации.

Какое-либо предприятие в соответствии с определенными требованиями производит универсальные трубы. Поступает вопрос от заказчика: возможно ли данный продукт проложить по дну моря? Производитель должен провести валидацию своих труб в соответствии с предложенными условиями, чтобы объективно ответить на этот вопрос.

На примере того же велосипеда рассмотреть валидацию тоже очень легко. На устройстве можно кататься? Можно затормозить? Можно повернуть вправо, влево? Переключить скорость? Если все возможно, валидация пройдена. Не смогли затормозить, упало сидение, расшатан руль - увы, велосипед данную процедуру не прошел.

Вот мы и разобрали понятия "верификация" и "валидация", постаравшись выразить все простым языком. Надеемся, что это поможет вам четко проследить разницу между ними, особенности каждого.

Содержимое (Table of Contents)

Руководство по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения.

Утверждено 26 сентября 2017 (вступает в силу 29.03.2018 (6 месяцев с момента опубликования)

1. Введение

1. Настоящее Руководство является правилами подокументальному оформлению результатов подтверждения того, что процесс производства, выполняемый в пределах установленных параметров, эффективно и воспроизводимо обеспечивает получение лекарственного препарата, соответствующего установленным спецификациям и показателям качества, для их представления в регистрационном досье лекарственного препарата.
2. Введением непрерывной верификации процесса определен альтернативный подход к валидации процесса на основе непрерывного мониторинга процесса производства. Этот подход основан на знании продукта и процесса, полученном при их разработке и (или) на опыте предыдущего производства. Непрерывная верификация процесса может применяться как при традиционном, так и при расширенном подходе к фармацевтической разработке. Для оценки процесса могут использоваться методы непрерывного мониторинга и (или) контроля. Предполагается, что совокупность положений, приведенных в руководствах по фармацевтической разработке, принимаемых Евразийской экономической комиссией, и в настоящем Руководстве, охватывает все критические стадии технологического процесса, подлежащие включению в регистрационное досье лекарственного препарата для медицинского применения, согласно приложению № 1 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 78 (далее соответственно — регистрационное досье, Правила регистрации и экспертизы).

1. Валидация процессов не должна рассматриваться как разовое событие. Подход к валидации на основе жизненного цикла процесса включает в себя разработку продукта и процесса, валидацию производственного процесса промышленного масштаба и поддержание процесса в контролируемом состоянии в ходе рутинного промышленного производства.

2. Область применения

1. Настоящее Руководство определяет состав информации о валидации процесса, подлежащей представлению при регистрации лекарственного препарата химической природы для медицинского применения. Общие принципы, касающиеся валидации, применимы также к активным фармацевтическим субстанциям. Представлять информацию о валидации процесса производства нестерильных фармацевтических субстанций в регистрационном досье, как правило, не требуется. Требования к валидации производства активных фармацевтических субстанций более подробно изложены в руководстве Международного совета по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения «Разработка и производство фармацевтических субстанций (химических веществ и биотехнологических (биологических) соединений)» (ICH Q11). Приведенные в настоящем Руководстве принципы применимы к биологическим лекарственным препаратам. В связи с присущей биологической субстанции сложности и изменчивости валидация процесса производства таких лекарственных препаратов должна быть рассмотрена в индивидуальном порядке.

1. Необходимая в соответствии с настоящим Руководством информация представляется в регистрационном досье на момент подачи заявления о регистрации лекарственного препарата в уполномоченный орган государства — члена Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств (далее соответственно уполномоченный орган, государство-член) .
2. Валидация производственного процесса в соответствии с настоящим Руководством рассматривается как второй этап жизненного цикла процесса. Первый этап (разработка процесса) рассматривается в руководствах по фармацевтической разработке, третий этап (текущая верификация процесса) рассматривается в приложении № 15 к Правилам надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 77 (далее — Правила надлежащей производственной практики) .

3. Определения

1. Для целей настоящего Руководства используются понятия, которые означают следующее:

«валидация процесса» (process validation) — документально оформленное подтверждение того, что процесс производства, выполняемый в пределах установленных параметров, эффективно и воспроизводимо обеспечивает получение лекарственного препарата, соответствующего заранее установленным спецификациям и показателям качества;

«жизненный цикл продукта» (product lifecycle ) — все стадии жизни продукта от начальной разработки, пребывания в обороте и до прекращения существования продукта;

«исследование крайних вариантов (брекетинг)» (bracketing) — изложенный в плане валидации процесса научный и основанный на оценке рисков подход, обосновывающий возможность при валидации процесса испытывать только серии с крайними значениями некоторых факторов, например, с определенной дозировкой, размером серии и (или) вместимостью упаковки. Такой подход предполагает, что валидация каких-либо промежуточных значений факторов представлена валидацией крайних значений. Исследование крайних вариантов может быть применимо для ряда дозировок, подлежащих валидации, если такие дозировки совпадают или очень близки по составу, например, для таблеток, полученных с различным усилием прессования из аналогичного гранулята, или для ряда капсул с разной вместимостью, заполняемых одинаковым составом содержимого. Исследование крайних вариантов может применяться в отношении контейнеров с различной вместимостью или разным объемом наполнения одной и той же системы «контейнер-укупорка»;

«критический параметр процесса» (critical process parameter; СРР) — параметр процесса, изменчивость которого влияет на критические показатели качества и который, следовательно, подлежит мониторингу или контролю для обеспечения требуемого качества в результате осуществления процесса;

«критический показатель качества» (critical quality attribute; CQA) — физическое, химическое, биологическое или микробиологическое свойство или характеристика, которые для обеспечения необходимого качества продукта должны находиться в соответствующих пределах и диапазоне или иметь соответствующее распределение;

«метод «в потоке» (in-line) — метод измерения, при котором образец анализируется непосредственно в технологическом потоке и не отбирается из него;

«метод «вне потока» (on-line) — метод измерения, при котором образец отбирается из технологического потока с возможным возвращением в технологический поток;

«метод «у потока» (at-line) — метод измерения, при котором образец отбирается из технологического потока, изолируется от него и анализируется в непосредственной близости от потока;

«непрерывная верификация процесса» (continuous process verification) — альтернативный подход к валидации процесса, при котором производственный процесс постоянно контролируется и оценивается;

«проектное поле» (design space) — многомерная комбинация и взаимодействие входных переменных (например, показателей качества материалов) и параметров процесса, подтвердившие способность обеспечивать качество продукта. Работа в пределах проектного поля не рассматривается как изменение. Выход за пределы проектного поля считается изменением и обычно требует утверждения изменений после их согласования с уполномоченн ым органом. Проектное поле предлагается лицом, которое подает заявление на регистрацию лекарственного препарата, и подлежит оценке и утверждению уполномоченным органом;

«расширенный подход» (enhanced approach) — подход к разработке процесса на основе использования научных знаний, результатов исследований и оценки рисков для выявления и понимания характеристик материалов и параметров процесса, влияющих на критические показатели качества продукта;

«стратегия контроля» (control stгategy ) — планируемый комплекс элементов контроля, разработанный на основании существующего понимания продукта и процесса, который обеспечивает пригодность процесса и качество продукта. Элементы контроля могут включать в себя параметры и характеристики, связанные с активными фармацевтическими субстанциями и лекарственными препаратами, материалами и компонентами, условиями эксплуатации помещений и оборудования, внутрипроизводственным контролем, спецификациями на готовый продукт, методиками и периодичностью мониторинга и контроля;

«традиционный подход» (traditional approach) — подход к разработке продукта, при котором устанавливаются заданные значения и рабочие диапазоны параметров процесса для обеспечения воспроизводимости;

«фармацевтическая система качества» (pharmaceutical quality system; PQS) — система управления для направления и контроля фармацевтической компании в отношении качества.

4. Общие положения

1. Независимо от используемого при разработке лекарственного препарата подхода, традиционного или расширенного, до начала реализации лекарственного препарата на рынке необходимо валидировать процесс его производства. В исключительных случаях (при особо благоприятном соотношении «польза — риск» для пациента) допускается проведение сопутствующей валидации.
2. Валидация процесса должна подтвердить, что процесс в рамках разработанной стратегии контроля способен обеспечивать качество продукта. Валидация должна охватывать все предназначенные для реализации дозировки и все производственные участки, используемые для производства товарного продукта. Для различных дозировок, размеров серии и вместимости упаковки может быть приемлемо исследование крайних вариантов, тем не менее валидация должна выполняться на всех предлагаемых производственных участках. Данные о валидации процесса должны подтверждать пригодность процесса для всех продуктов и на каждом производственном участке. Валидация должна проводиться в соответствии с требованиями Правил надлежащей производственной практики, полученные данные должны храниться по месту производства и быть доступны для инспекции, если представление их в регистрационном досье не требуется (в соответствии с разделом VIII настоящего Руководства).
3. Независимо от подхода, принятого при разработке процесса, его валидация может выполняться традиционным способом. Допускается возможность использования непрерывной верификации процесса, если его разработка выполнена с использованием расширенного подхода или если на основании ретроспективных данных и производственного опыта получен значительный объем знаний о продукте и процессе. Можно использовать сочетание традиционной валидации и непрерывной верификации процесса. Применение при мониторинге методов «в потоке», «у потока» и «вне потока», часто используемых при непрерывной верификации процесса (в соответствии с подразделом 2 раздела V настоящего Руководства), обеспечивает получение значительно большей информации и знаний о процессе и может способствовать улучшению процесса.

5. Валидация процесса

1. Традиционная валидация процесса

1. Традиционная валидация процесса, как правило, выполняется по завершении фармацевтической разработки и (или) разработки процесса после масштабирования производственного процесса и до начала реализации готового продукта. В рамках жизненного цикла продукта некоторые исследования по валидации процесса производства могут быть выполнены на опытно-промышленных сериях до масштабирования процесса. Следует отметить, что размер опытно­ промышленной серии должен соответствовать как минимум 1О % от размера серии промышленного масштаба (то есть коэффициент масштабирования должен быть не более 1О). Для твердых пероральных лекарственных форм размер опытно-промышленной серии, как правило, должен составлять не менее 1О % от максимального размера серии промышленного масштаба или 100 ООО единиц в зависимости от того, какое количество больше.

Если предполагаемый размер промышленной серии менее 100 ООО единиц, прогностическое значение результатов валидации, полученных на опытно-промышленных сериях, может быть ограничено, и использование такого подхода должно быть обосновано. Для других лекарственных форм размер опытно-промышленной серии должен быть обоснован с учетом риска для пациента, обусловленного несоответствием качества для данной лекарственной формы.

1. Проведение полных валидационных исследований на опытно­ промышленных сериях в целом считается нецелесообразным, поэтому для каждого лекарственного препарата должен быть разработан план валидации процесса (в соответствии с требованиями согласно приложению № 1) для последующего выполнения валидации на сериях промышленного масштаба, а также может быть применено исследование крайних вариантов. План валидации процесса должен быть включен в регистрационное досье. В план валидации процесса включаются описание производственного процесса, перечень выполняемых испытаний и критерии приемлемости, описание дополнительных элементов контроля в процессе, а также данные, которые должны быть получены. Обоснование плана валидации процесса должно быть представлено в подразделе 2.3 («Общее резюме по качеству») модуля 2 регистрационного досье. Сведения по валидации процесса на момент подачи заявления о регистрации лекарственного препарата представляются для производственного процесса в промышленном масштабе для нестандартных продуктов (например, для биологических (биотехнологических) продуктов) или в случае, если предлагается нестандартный метод производства (в соответствии с разделом VIII настоящего Руководства и согласно приложению № 2).

В таких случаях данные на ряд последовательных серий промышленного масштаба должны быть представлены в уполномоченный орган (экспертную организацию) референтного государства, определяемого в соответствии с Правилами регистрации и экспертизы, в срок не более 14 рабочих дней после получения заключения по модулю 3 регистрационного досье. Количество серий

должно быть обосновано исходя из изменчивости процесса, сложности процесса (продукта), знаний о процессе, полученных в ходе разработки, подтверждающих данных, полученных в промышленном масштабе при переносе (трансфере) технологий и общего опыта производителя. Должны быть представлены данные по валидации как минимум 3 серий промышленного масштаба, если не обосновано иное число серий. Данных по одной или двум сериям промышленного масштаба может быть достаточно при наличии данных по опытно-промышленным сериям и соответствующего обоснования (как изложено выше).

1. Валидационные исследования должны включать в себя критические стадии процесса, в том числе проведение дополнительных испытаний (при необходимости).

2. Непрерывная верификация процесса

1. В качестве альтернативы традиционной валидации процесса может использоваться непрерывная верификация процесса, при которой процесс постоянно контролируется и оценивается. Непрерывная верификация процесса может быть использована дополнител ьно к традиционной валидации процесса или заменять ее.

Непрерывная верификация процесса является научным и основанным на оценке рисков подходомдля проверки и подтверждения в режиме реального времени того, что процесс, реализуемый в рамках установленных параметров по утвержденной документации, постоянно обеспечивает получение продукта, соответствующего всем критическим показателям качества и требованиям стратегии контроля.

1. Применение непрерывной верификации процесса для производителя (заявителя) означает проведение обширного мониторингапроцесса методами «в потоке», «вне потока» или «у потока» и контроля качества продукта и пригодности процесса для каждой серии. Необходимо получить соответствующие данные по показателям качества исходных материалов или компонентов, промежуточных продуктов и готового продукта. Также данные должны включать в себя верификацию и оценку критических показателей качества (CQA) и критических параметров процесса (СРР), в том числе оценку тенденций. В качестве инструментов для практической реализации непрерывной верификации процесса могут быть использованы такие процессно-аналитические технологии (РАТ), как спектроскопия в ближней инфракрасной области спектра (например, для определения однородности при смешивании, площади поверхности гранул, однородности содержания для выборок большого размера) и многомерный статистический контроль процессов (SPC ).

1. Масштаб и степень применения непрерывной верификации процесса зависят от ряда факторов, включая следующие:

• а) наличие предварительных знаний о разработке и производстве аналогичных продуктов и (или) процессах;
• 6) степень понимания процесса (детализация и подробная документальная характеристика), полученного в ходе исследований при его разработке и в результате опыта производства промышленного масштаба;
• в) сложность продукта и (или) производственного процесса;
• г) уровень автоматизации процессов и используемых процессно­ аналитических технологий (РАТ);
• д) сведения, основанные на жизненном цикле продукта, устойчивости процесса и опыте производства в промышленном масштабе для существующих продуктов (при необходимости).

1. Обоснование пригодности и целесообразности непрерывной верификации процесса необходимо включить в подраздел 2.Р.2. («Фармацевтическая разработка») модуля 3 регистрационного досье и подтвердить данными лабораторных или опытно-промышленных серий. Описание системы непрерывной верификации процесса, включая подлежащие контролю параметры процесса и показатели материалов, применяемые для контроля аналитические методики, должно быть включено в регистрационное досье с перекрестной ссылкой на раздел «Валидация» (в соответствии с приложением № 1 к настоящему Руководству). Фактические данные, получаемые в ходе непрерывной верификации процесса производства промышленного масштаба, должны быть доступны при проведении инспекции производственного участка. Заявитель должен определить и обосновать выбор критических стадий процесса и завершить валидационные исследования до начала реализации продукта. Должно быть представлено обоснование числа серий продукта, которые будут использованы для валидации процесса в зависимости от сложности и ожидаемой изменчивости процесса и имеющегося опыта производства. Непрерывная верификация процесса считается наиболее подходящим методом валидации непрерывных процессов.

1. Непрерывная верификация процесса может быть введена на любом этапе жизненного цикла продукта. Этот подход может быть использован в следующих случаях: при первоначальном производстве промышленного масштаба, для проверки валидированных процессов как часть процедуры управления изменениями и в поддержку процесса постоянного улучшения.
2. Выполнение непрерывной верификации процесса осуществляется с соблюдением принципов и требований Правил надлежащей производственной практики. Фармацевтические системы качества (PQS ) могут дополнять требования Правил надлежащей производственной практики. Тем не менее вопросы, относящиеся к самой процедуре соблюдения Правил надлежащей производственной практики и фармацевтических систем качества, не должны включаться в регистрационное досье, поскольку оценка данных вопросов выполняется при инспектировании производства лекарственных препаратов на соответствие требованиям Правил надлежащей производственной практики.

1. Комбинированный подход

1. Допускается использование комбинированного подхода, заключающегося в применении традиционного подхода к валидации и непрерывной верификации процесса для различных стадий производства. В регистрационном досье должно быть четко определено, какой подход к валидации использован на различных стадиях производственного процесса. Число серий и размер серий, требуемых для валидации, будут зависеть от степени использования непрерывной верификации процесса. Если для критических операций нестандартных процессов (указанных в разделе VIII настоящего Руководства) не используется непрерывная верификация процесса, к ним должны применяться требования к валидации процесса в соответствии с подразделом 1 раздела V настоящего Руководства при отсутствии другого обоснования.

4. Верификация проектного поля

21. Проектное поле обычно разрабатывается на основе лабораторных или опытно-промышленных серий.

При масштабировании промышленный процесс, как правило, осуществляется и валидируется в соответствующей области проектного поля, которая определена как целевой интервал или нормальный рабочий диапазон. В течение жизненного цикла продукта изменение параметров и характеристик процесса в пределах проектного поля (то есть в пределах рабочих диапазонов процесса и показателей качества материалов) может привести к появлению более высоких или не выявленных при разработке рисков. По этой причине, а также в зависимости от того, как изначально определено проектное поле и валидирован процесс, может понадобиться подтверждение пригодности новой области в рамках проектного поля (путем предоставления доказательств того, что все показатели качества продукта соответствуют установленным критериям), то есть верификация проектного поля.

22. Если не было показано, что параметры, изученные при разработке проектного поля, масштабируются независимо от масштаба производства, а процесс был валидирован с использованием традиционного подхода, потребуются верификация проектного поля и включение в регистрационное досье протокола такой верификации. Применение непрерывной верификации процесса может способствовать подтверждению пригодности проектного поля в течение жизненного цикла продукта. В этом случае верификация проектного поля должна рассматриваться как часть системы непрерывной верификации процесса.

23. В зависимости от изменчивости параметров и характеристик процесса и их перемещения по проектному полю (то есть колебаний в пределах оптимальных рабочих параметров (валидированных диапазонов) или в новой области проектного поля с появлением более себя показатели качества (QA) и параметры процессов (PP’s), не включенные в систему рутинного контроля процесса (например, мониторинг или испытания QA и PP’s, которые могут зависеть от масштаба производства и (если применимо) от оборудования). Нет необходимости верифицировать все области проектного поля или допустимые пределы проектного поля.

24. Должно быть верифицировано более одной области проектного поля, но поэтапный подход для корректировки утвержденного проектного поля в течение жизненного цикла продукта также является приемлемым.

6. Масштабирование

25. Во избежание повторения длительных и дорогостоящих испытаний необходимо должным образом организовать сбор информации и данных о ходе исследований при разработке, оптимизации и масштабировании процесса. Данную информацию представляют для обоснования того, что масштабирование процесса может быть достигнуто без потери качества при проведении промышленного производственного процесса. В подразделе 2.Р.2 («Фармацевтическая разработка») модуля 3 регистрационного досье необходимо обозначить элементы процесса, которые окажутся критичными при масштабировании, в подразделе 3.2.Р.3 («Процесс производства лекарственного препарата») модуля 3 регистрационного досье их необходимо охарактеризовать.

26. Если размеры серий предлагаются в определенных диапазонах, следует привести обоснование того, что изменение размера серии не окажет отрицательного влияния на критические показатели качества процесса (в соответствии с приложением № 1 к настоящему Руководству), при изменении размера серии должны быть проверены повторно, если не предоставлены доказательства того, что процесс независим от масштаба, или если не используется непрерывная верификация процесса.

7. Пострегистрационный контроль изменений

27. Необходимо установить четкие процедуры для управления изменениями, предлагаемыми для производственного процесса. Такие процедуры являются частью требований Правил надлежащей производственной практики и в регистрационном досье обычно не указываются. Процедуры контроля изменений должны обеспечивать получение достаточного количества данных, собранных с помощью утвержденной стратегии контроля, для подтверждения того, что измененный процесс позволяет получать продукт требуемого качества и обеспечивать полное и подробное документальное оформление и утверждение всех элементов, связанных с изменением, включая оценку необходимости внесения изменений в регистрационное досье.

Подробная информация об изменениях, которые необходимо вносить в регистрационное досье, приведена в приложениях № 19 и 20 к Правилам регистрации и экспертизы.

8. Стандартные и нестандартные процессы производства

28. Положения настоящего раздела применяются только к процессам, которые были валидированы с использованием традиционного подхода, а не к процессам, где используется непрерывная верификация процесса (в соответствии с подразделами 1 и 2 раздела V настоящего Руководства). В соответствии с подразделом 1 раздела V настоящего Руководства данные при масштабировании регистрационное производства досье для должны предоставляться нестандартных продуктов или нестандартных процессов, валидированных с использованием традиционного подхода. Заявителем может быть дано обоснование, что процесс производства продукта является стандартным для конкретного производства (производственного участка) с учетом риска для пациента, обусловленного несоответствием качества лекарственного препарата или процесса. Оценка таких обоснований выполняется в каждом конкретном случае, но информация, предоставленная заявителем (для каждого производственного участка), должна включать в себя:

• а) опыт работы с тем же или подобным продуктом или процессом (перечень продуктов, зарегистрированных (реализуемых) на территориях государств-членов, и число произведенных серий (включая размер));
• 6) наименование продуктов (число регистрационных удостоверений) в соответствующем государстве-члене;
• в) объем знаний, накопленный при разработке продукта (число и размер серий, произведенных на каждом производственном участке);
• г) ретроспективные данные о соответствии производственны х участков требованиям Правил надлежащей производственной практики для этого типа процесса.

29. В заявлении на регистрацию заявитель должен указать в подразделе 2.Р.3.5 («Валидация производственного процесса и (или) его оценка») модуля 3 регистрационного досье категорию производственного процесса (стандартный или нестандартный процесс) и обосновать выбор указанной категории.

Дополнительная рассматриваемых как информация о продуктах (процессах), приложении № 2 к настоящему Руководству.

ПРИЛОЖЕНИЕ No 1 к Руководству по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения

Требования к плану валидации процесса

I. Традиционная валидация процесса

1. Если предполагается традиционная валидация процесса в соответствии с подразделом 1 раздела V Руководства по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения (далее — Руководство) при недостаточности данных, полученных на сериях промышленного масштаба, то заявителем представляется в уполномоченный орган гасу.п;арства члена Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств (далее — уполномоченный орган) план валидации процесса. В нем указываются объем и порядок выполнения валидационных исследований, которые будут проводиться на сериях промышленного масштаба (число серий для валидации будет зависеть от изменчивости процесса, сложности процесса и продукта, а также от опыта производителя, но , как правило, составляет не менее 3 последовательных серий). Информация по этим исследованиям должна быть доступна уполномоченны м органам для пострегистрационной инспекции.

План валидации процесса включается в регистрационное досье, предусмотренное приложением № 1 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденным Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 78 , и содержит в том числе:

• а) краткое описание процесса с указанием критических стадий производства или критических параметров процесса, подлежащих контролю при проведении валидации;
• 6) спецификацию на выпуск готового продукта (ссылки на соответствующий раздел регистрационного досье);
• в) подробные сведения об аналитических методиках (ссылки на соответствующие методики, указанные в регистрационном досье);
• г) сведения о внутрипроизводственном контроле и критерии приемлемости;
• д) сведения о предлагаемых дополнительных испытаниях (с критериями приемлемости и валидацией аналитических методик (при необходимости)) ;
• е) план отбора проб (с указанием места, времени и способа отбора проб);
• ж) методы учета и оценки результатов;
• з) предлагаемый график выполнения исследований.

1. Результаты выполнения валидации оформляются документально, подписываются уполномоченным на это лицом и должны быть доступны для проверки.

3. Отчет по результатам выполнения валидации должен содержать следующие данные:

• а) результаты испытания серий продукта;
• 6) сертификаты анализа продукта;
• в) протоколы производства серий продукта;
• г) сведения о полученных неожиданных результатах, отклонениях или внесенных изменениях (с обоснованиями) ;
• д) выводы.

1. При получении значительных отклонений от ожидаемых результатов заявитель незамедлительно информирует об этом уполномоченные органы с указанием корректирующих действий. Все предлагаемые изменения в производственном процессе должны получить одобрение путем внесения изменений в регистрационное досье

II. Непрерывная верификация процесса

1. Если предполагается использование непрерывной верификации процесса (в соответствии с подразделом 2 раздела V Руководства), заявителем представляется план непрерывной верификации процесса, включающий в себя описание мониторинга промышленных серий. Представленная информация должна быть доступна уполномоченным органам для пострегистрационной проверки.
2. План непрерывной верификации процесса включается в регистрационное досье и содержит (при необходимости) следующую информацию:

а) подробное описание использования мониторинга для контроля параметров процесса методом «в потоке» («у потока» и «вне потока») (в том числе периодичность мониторинга, число проверяемых образцов);

б) сведения об аналитических методиках и размеры (ссылки на соответствующие методики, указанные в регистрационном досье); в) критерии приемлемости;

г) информация, включающая в себя в соответствующих случаях обоснование способности непрерывной верификации поддерживать контроль воспроизводимости процесса при производстве продукта в промышленном масштабе, а так же сведения о применяемых статистических методах обработки данных;

д) обоснование того, каким образом мониторинг будет способствовать верификации проектного поля (при разработке проектного поля).

ПРИЛОЖЕНИЕ № 2 к Руководству по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения

Указания по определению стандартных и нестандартных процессов

1. Общие положения

1. Отнесение процесса к стандартному или нестандартному определяется на основе оценки природы фармацевтической субстанции, природы готового продукта, процесса производства и опыта производителя.

Все биологические продукты рассматриваются как нестандартные.

1. Продуктами или процессами, которые могут рассматриваться в качестве нестандартных и для которых в регистрационном досье приводятся данные о валидации серий промышленного масштаба (при отсутствии другого обоснования), являются в том числе:

• а) производство специализированных лекарственных форм;
• 6) включение в обычный процесс некоторых новых технологий;
• в) специализированные процессы с использованием новых технологий или сложные процессы, требующие особой осторожности;
• г) нестандартные методы стерилизации.

1. Технологические операции в процессе производства лекарственных препаратов, ранее не применявшиеся в рамках Евразийского экономического союза, как правило, рассматриваются в качестве нестандартных.

2. Специализированные лекарственные формы

1. К видам продуктов, которые рассматриваются в качестве специализированных, относятся:

• а) лекарственные препараты для дозированного введения в легкие (например, аэрозольные дозирующие ингаляторы и сухие порошковые ингаляторы);
• б) стерильные суспензии, эмульсии или другие диспергированные стерильные жидкости;
• в) лекарственные препараты с модифицированнымвысвобождением;
• г) однодозовые лекарственные препараты с низким содержанием действующего вещества (2 % от состава);
• д) иные специализированные лекарственные формы (например, парентеральные депо на основе биоразлагаемых полимеров, липосом, мицелл, наночастиц).

3. Рутинные фармацевтические процессы, включающие в себя новые технологии

1. Надлежащим образом разработанные и утвержденные рутинные фармацевтические процессы могут, например, включать в себя стадию таблетирования с использованием влажной грануляции. Вместе с тем введение в обычный процесс новой технологической операции (например, новой технологии сушки), обычно не используемой в фармацевтической промышленности, может привести к необходимости проведения всесторонней валидации на основе данных, полученных при разработке процесса и продукта.

4. Специализированные или комплексные процессы

1. К специализированным или комплексным процессам относятся:

• а) процессы, включающие в себя такие критические стадии, как лиофилизация, микрокапсулирование;
• 6) процессы, в которых физико-химические свойства активной фармацевтической субстанции или ключевого вспомогательно го вещества (например, лубрикантов, агентов для нанесения оболочки) могут привести к трудностям при обработке или масштабировании производства либо проблемам, связанным с обеспечением стабильности при проведении процесса в промышленном масштабе;
• в) асептические процессы.

5. Нестандартные способы стерилизации

7. К нестандартным способам стерилизации относятся:

• а) конечная стерилизация влажным теплом с использованием нефармакопейных режимов стерилизации;
• 6) конечная стерилизация ионизирующим излучением при величине поглощенной дозы менее 25 кГр.

Определение валидации

По определению PIC/S
- это действия, которые в соответствии
с принципами GMP доказывают, что
определенная методика, процесс,
оборудование, сырье, деятельность или
система действительно приводят к
ожидаемым результатам

Цель валидации

Доказать, что объект валидации
действительно приводит к
ожидаемым результатам

Процедура процесса валидации должна
быть зафиксирована в ряде протоколов и
результаты валидации должны быть
зафиксированы в записях или отчетах.
Эти документы используются в разных
формах при получении регистрационного
удостоверения и инспекции в соответствии с
правилами GMP и так же, для внутренних
производственных целей, чтобы руководство
организации могло быть уверено в том, что
оно контролирует свои процессы.

План мероприятий по валидации

- это документ, затрагивающий
производственную деятельность всего
предприятия и уточняющий сроки валидации
и перечни оборудования, систем, методов и
технологических процессов, которые подлежат
валидации

В плане мероприятий по валидации должны быть:

представлен
формат составления того или иного документа по
валидации (в частности, по валидации оборудования и систем с точки
зрения монтажной квалификации, операционной квалификации и
эксплуатационной квалификации; по валидации технологического
процесса; по валидации результатов аналитических испытаний), а
также уточнен тот объем информации, который следует отразить в
каждом документе.
указаны причины и сроки повторной валидации
изложена последовательность проведения валидации на каждом
производственном участке
оговорены конкретные меры на случай каких-либо отклонений от
перечисленных испытаний и сроки, по истечению которых,
допускается очередная валидация

Валидация аналитических методик

Валидация аналитической методики – это
процесс, посредством которого, путем
лабораторных испытаний устанавливают, что
характеристики методики соответствуют
требованиям предполагаемых аналитических
испытаний, где главной задачей является
экспериментальное доказательство того, что
данная методика пригодна для достижения тех
целей, для которых она предназначена.

Валидация аналитической методики

Валидация является документированной
процедурой, дающей высокую степень уверенности
в том, что конкретный процесс, метод или система
будет последовательно приводить к результатам,
отвечающим заранее установленным критериям
приемлемости.
В соответствии с международными требованиями по
валидации аналитических методов любая
разрабатываемая или модифицируемая
аналитическая методика должна оцениваться с точки
зрения обоснованности и объективности ее
использования.

Цель аналитической валидации

- гарантия, что выбранная аналитическая методика
будет давать воспроизводимые и достоверные
результаты, соответствующие поставленной цели.
Необходимо надлежащим образом определить
как условия применения методики, так и цель, для
которой она предназначена.

Валидации подвергаются аналитические методы, применяемые для:

1. Идентификации лекарственного вещества.
2. Установления пределов содержания примесей
родственных
соединений,
тяжелых
металлов,
остаточных
органических растворителей.
3. Количественного определения лекарственного
вещества, лекарственного вещества (веществ) в
составе лекарственных форм, индивидуальных
примесей
и
суммы
примесных
продуктов,
консервантов.

Параметры валидации аналитического метода

Правильность
Прецизионность
Специфичность
Предел обнаружения или чувствительность
Предел количественного определения
Линейность
Аналитическая область (диапазон)
Устойчивость (робастность)

Правильность (accuracy, trueness)

аналитического метода характеризует близость результатов
испытаний, полученных данным методом, к истинному
значению.
Показателем правильности метода обычно является значение
систематической погрешности.
Систематическая погрешность выражается как разность между
математическим ожиданием результатов измерений и истинным
значением.
Правильность оценивается на основе не менее 9 результатов
определений на минимум 3 уровнях концентраций в пределе
аналитической области (например, 3 повторности определения
для 3 аналитических концентраций).

Прецизионность (precision)

аналитической методики выражает близость
результатов (степень разброса) серий измерений,
полученных на множестве проб одного образца
при заданных условиях.
Обычно исследуют 3 уровня прецизионности:
- повторяемость
- промежуточную прецизионность
- воспроизводимость

Повторяемость – мера прецизионности при одинаковых
условиях эксплуатации в течение короткого промежутка
времени, то есть при нормальных условиях эксплуатации
аналитической методики на одном и том же оборудовании.
Этот показатель иногда называется внутриопытной
прецизионностью (презиционность повторяемости).
По рекомендации ICH повторяемость следует оценивать,
используя результаты как минимум девяти определений,
охватывающих установленный диапазон методик (например,
три концентрации/три повторности, как в испытании на
правильность), или как минимум шести определений при
100%-ной концентрации испытуемого раствора.
Требуется представление вычисленного стандартного
отклонения, относительного стандартного отклонения

Промежуточная прецизионность – вариабельность внутри
одной лаборатории.
Стандартными определяемыми параметрами при этом
являются вариабельности по дням, аналитикам и оборудованию.
ICH
разрешает
не
определять
промежуточную
прецизионность,
если
доказана
воспроизводимость.
Предполагается, что промежуточная прецизионность должна
показывать вариабельность того же порядка или меньшую, чем
вариабельность при воспроизводимости.
ICH рекомендуют включать в отчет значения стандартного
отклонения,
относительного
стандартного
отклонения
(коэффициента вариации) и доверительного интервала.

Воспроизводимость – измеряет межлабораторную
прецизионность.
Этот параметр рассматривается при стандартизации
аналитической методики (например, при включении
методики в фармакопеи и переносе методики между
разными лабораториями).
Для валидации данной характеристики следует провести
одинаковые исследования в разных лабораториях, используя
одинаковые однородные испытуемые образцы и одинаковый
план эксперимента.

способностью достоверно определять лекарственное
вещество в присутствии примесных соединений,
продуктов деградации и вспомогательных веществ
Специфичность оценивается при валидации
методов, применяемых для:
- идентификации лекарственных веществ,
- определения примесей (родственные соединения,
тяжелые металлы, летучие органические примеси),
- установления количественного содержания вещества в
образце и лекарственной форме.

Специфичность аналитического метода

В испытаниях на подлинность аналитический метод должен
обеспечивать идентификацию лекарственного вещества в присутствии
других соединений близкой химической структуры. Это должно быть
подкреплено получением положительных результатов (путем сравнения со
стандартом) анализа образца, содержащего лекарственное вещество, а
также отрицательными результатами анализа образца, не содержащего
такого вещества, для подтверждения того, что положительный результат не
может быть обусловлен присутствием других, сходных по строению с ним
веществ.
В тех случаях, когда примесные соединения и продукты деградации не
идентифицированы или их стандартные образцы отсутствуют,
специфичность аналитического метода должна быть обоснована
результатами определений другим, независимым валидированным методом.
В этом случае анализируемые образцы следует подвергать стрессовым
воздействиям (свет, температура, влажность, кислотный/щелочной
гидролиз, окисление).

Специфичность аналитического метода

При
количественном
определении
примесей
специфичность метода может быть доказана добавлением к
лекарственному веществу соответствующих количеств
примесей или вспомогательных веществ для доказательства
того, что присутствие этих веществ не влияет на результат
анализа.

Предел обнаружения (ПО)

минимальное количество аналита в пробе, которое может
быть обнаружено, но не обязательно определено в
количественном
отношении
при
заданных
условиях
эксперимента.
Предел обнаружения выражается как концентрация аналита
в пробе, например, в процентах, частях на миллион (ррт) или
частях на миллард (ррb).

Предел обнаружения (ПО)

Существует несколько подходов для определения ПО:
- при валидации инструментальных методик наличие фонового шума обычно
сравнивают измеряемые сигналы от образцов с известными низкими концентрациями
аналита с контрольными (холостыми) пробами.
Минимальная концентрация, при которой аналит может быть достоверно определен,
устанавливается путем использования приемлемого соотношения сигнал/шум 2:1 или
3:1. Представление соответствующих хроматограмм достаточно для обоснования
значения ПО.
- другой подход заключается в расчете ПО на основе стандартного отклонения
отклика и наклона калибровочной кривой. Стандартного отклонение определяется либо
на основании стандартного отклонения результатов многократного определения
контрольных (холостых) проб, либо на основании стандартного отклонения величин
отрезков, отсекаемых регрессионными кривыми на оси в диапазоне предполагаемого ПО.
Подобная оценка требует последующей валидации путем проведения отдельных
определений подходящего числа образцов, содержащих аналит в количестве, близком или
равном ПО:
ПО = 3ст/S, где
ст – стандартное отклонение отклика; S – наклон калибровочной кривой.

Предел количественного определения (ПКО)

минимальная концентрация, при которой аналит может быть
достоверно количественно определен при соотношении
сигнал/шум 10:1.
При втором подходе ПКО определяют по формуле:
ПКО = 10ст/S
На ПКО методики влияют чувствительность детектора и
точность пробоподготовки при низких концентрациях примесей.
На практике ПКО должен быть ниже, чем рекомендуемый ICH
предел содержания примеси, о присутствии которой необходимо
указать в регистрационном досье.

Линейность аналитической методики

это способность (в рамках заданного диапазоне)
получать результаты испытаний в виде переменных
(например, величины поглощения и площади под
кривой), прямо пропорциональных концентрации
(количеству анализируемого вещества) пробы.
Переменные, которые могут использоваться для
количественного
определения
анализируемого
вещества, - это площади пиков, высота пиков и
отношение площадей (высот) пиков анализируемого
вещества к пику внутреннего стандарта.

Существует два подхода для определения линейности
методики:
- при первом непосредственно берутся различные навески
стандартного образца для приготовления растворов разной
концентрации для определения линейности. Данный метод
непригоден при приготовлении растворов с очень низкой
концентрацией из-за достаточно большой погрешности при
взвешивании;
- при втором подходе готовится исходный раствор высокой
концентрации. Линейность определяется на растворах,
полученных прямым разведением исходного стандартного
раствора. Это метод наиболее распространен и часто
рекомендуется.

Следует использовать результаты определений
по крайней мере пяти концентраций.
При
нормальных
условиях
линейность
считается
приемлемой
при
коэффициента
детерминации
(квадрате
коэффициента
корреляции) > 0,997.
В соответствии с требованиями ICH также
должны быть рассчитаны наклон кривой,
остаточная сумма квадратов и величина отрезка,
отсекаемого кривой пои оси у.

Диапазон аналитической методики

интервал между максимальной и минимальной
концентрацией анализируемого вещества в образце, для
которого
был
показан
приемлемый
уровень
прецизионности,
правильности
и
линейности
аналитической методики. Диапазон обычно выражается в
тех же единицах (например, процентах, частях на
миллион), что и результаты испытания, полученные с
помощью аналитической методики.
Для
методик
количественного
определения
фармацевтической
субстанции
или
готового
лекарственного препарата обычно рекомендуется, чтобы
диапазон составлял 80-120% номинальной концентрации.

способность
методики
оставаться
неизменной
при
небольших,
но
преднамеренных вариациях в параметрах
методики;
она
представляет
информацию
о
надежности при обычном использовании.

Робастность (устойчивость) аналитической методики

Параметры вариабельности:
1. Подготовка пробы:
- время экстрагирования;
- растворитель для приготовления испытуемого раствора (рН ± 0,05 единиц, %
содержания органического растворителя ±2% (количества чистого растворителя);
- мембранные фильтры;
- стабильность испытуемого и стандартного образцов.
2. Условия высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ):
- состав подвижной фазы (рН ± 0,05 единиц, % содержания органического
растворителя ±2% (количества чистого растворителя);
- используемая колонка (эквивалентные колонки, серии и/или поставщики, возраст
колонки);
- температура;
- скорость потока.
3. Условия газовой хроматографии (ГХ):
- используемая колонка (серии и/или поставщики, возраст);
- температура;
- скорость потока.

Классификация методов, используемых для фармацевтической продукции

Аналитические методы, используемые для контроля качества
лекарственных средств, в общем делят на 4 класса:
- класс А – испытания, предназначенные для установления подлинности
как лекарственной субстанции, так и отдельных ингредиентов в готовом
лекарственном средстве;
- класс B – методы, предназначенные для обнаружения и
количественного определения примесей как в лекарственной
субстанции, так и в готовой
лекарственной форме;
- класс C – методы, используемые для количественного определения
лекарственной субстанции или основного ингредиента в готовом
лекарственном средстве;
- класс D – методы, используемые для оценки характеристик готовых
лекарственных средств, таких как «показатели растворимости» и
«однородность дозирования».

В таблице приведены характеристики, которые учитывают для
различных классов методик, т.е. степень значимости параметров валидации
Таблица 1 – Характеристики используемые при определении различных показателей
качества лекарственных средств
Наименование
характеристик
Подлинность
Правильность
Точность
Надежность
Линейность и
Диапазон
Избирательность
Предел
Обнаружения
Предел
количественного
определения
Показатели качества
Определение Количественное Характеристика
примесей
определение
ГЛС
(растворение,
однородность,
дозировка)
+
+
+
+
+
+
+
-
+
+
+
+
+
+
+
+
Испытание
на пределы
+
+
+
+
+
-

Так, например, при определении подлинности важны
способность методики определять минимальное количество
вещества и не реагировать на изменение условий и на
присутствие других компонентов в препарате, т.е. особое
значение имеют предел обнаружения, надежность и
избирательность.
При количественном определении лекарственного
вещества важна близость результатов к истинному значению,
степень разброса результатов, способность не реагировать на
изменение
условий,
давать
результаты,
прямо
пропорциональные
количеству
вещества
в
образце,
способность определять минимальные количества вещества,
т.е. важны правильность, точность, надежность, линейность и
предел обнаружения.

Указанные общие правила могут иметь
исключения,
когда
характеристики,
отмеченные в таблице как не требуемые, могут
быть необходимы, и наоборот.
Кроме того, на выбор характеристики и
глубину их изучения оказывает влияние цель,
для которой заявляется методика.

Виды валидации

Валидация делится на следующие виды:
- перспективная;
- сопутствующая;
- ретроспективная;
- ревалидация.

Перспективная валидация

проводится ЦЗЛ и ОКК на этапе подготовки проекта
ФСП на новые ЛС или при пересмотре ФСП, если
вводятся
новые
аналитические
методики.
АМ,
разработанные ЦЗЛ для проектов ФСП на ЛС,
первоначально валидируются в ЦЗЛ. Затем они
подвергаются валидационным исследованиям в ОКК для
подтверждения и сравнения результатов валидации.
При валидации каждой АМ в ОКК необходимо
повторить основную часть валидационных исследований,
используя эксперименты на точность и
правильность.

Сопутствующая валидация

проводится в ЦЗЛ и ОКК на этапе подготовки
проекта ФСП взамен существующей ФС (ВФС), если
ранее валидационные исследования для АМ,
включенных в ФС (ВФС), не проводились.
Все методы при проведении валидационных
исследований должны демонстрировать отсутствие
влияния других компонентов исследуемого образца на
результаты определения анализируемого вещества.

Ретроспективная валидация

проводится в ОКК с использованием метода
карт контроля качества. Данный тип валидации
АМ используется при условии, что состав ЛС,
ведение технологического процесса и методики
контроля качества останутся неизменными.

осуществляется в ряде случаев, когда происходят
изменения в синтезе лекарственного вещества, в составе
готового ЛС и изменения в самой методике. Ревалидация
подразделяется на две категории:
- ревалидация после известного изменения, которое
может повлиять на качество продукции (включая перенос
процесса с одного предприятия на другое или с одного
участка на другой);
- периодическая ревалидация, проводимая по графику
через определенные
промежутки времени.

Ревалидация АМ (повторная валидация)

Ревалидация проводится в случае следующих изменений:
а) поставщиков исходного сырья (изменение физических свойств исходного
сырья, таких как плотность, вязкость, размер частиц и др., может влиять на
механические свойства сырья и, как следствие, неблагоприятно повлиять на
процесс или целевой продукт);
б) материалов первичной упаковки (например, использование полимерных
материалов вместо стекла может потребовать внесения изменений в процесс
упаковки, использования другого оборудования, проведения изучения
стабильности и т.д.);
в) регламентирующих требований к качеству готового продукта;
г) объема серии;
д) состава готового продукта;
е) критериев оценки процесса;
ж) в ходе технологического процесса;
з) оборудования (замена оборудования и его ремонт; перепланировка и/или
ремонт производственных помещений и инженерных систем).

Ревалидация АМ (повторная валидация)

Ревалидация должна производиться также:
- при появлении отклонений, выявленных при серийном выпуске
продукции;
- при переносе процесса на другое производство или на другой
участок;
- в случае неожиданных изменений, которые могут быть
выявлены при
проведении самоинспекции.
Результаты валидации оформляются протоколом о проведении
валидации.
Протокол валидации оформляется отдельно для каждого вида
аналитической методики.

Валидация производственных систем и оборудования

В последнее время стандартной практикой стало
включение процедуры «квалификация» в рамках
«Валидация». PIC/S определяет «квалификацию» как
идентификацию свойств оборудования, связанных с
выполнением особых функций, и определение
специфических пределов или ограничения данных
свойств.

Требования, предъявляемые к системам и оборудованию

- системы и оборудования подходят для намеченного
использования
в
соответствии
с
разработанной
документацией;
- системы и оборудования правильно установлены, в
соответствии с документацией разработки;
- системы и оборудование оснащены подходящими
инструкциями и процедурами (например, для ТО и
ремонта, калибровки, уборки), необходимыми для
выполнения работ;
- системы и оборудование работают при нормальных
условиях и при «наихудших случаях» в пределах,
указанных в документации для разработки.

До начала работ по валидации процесса необходимо завершить квалификацию критического оборудования и систем. Квалификацию обычно

проводят по следующим этапам:
квалификация проекта (Design Qualification DQ) – относится к периоду до установки
оборудования. Она определяет операционные
и функциональные спецификации/требования
к оборудованию и детали обоснованного
решения в выборе поставщика.

Квалификация проекта (Design Qualification - DQ)

Этап включает в себя:
- выбор поставщика, исходят из следующих
критериев: наличие в номенклатуре производства или
поставки приборов нужного типа, технический
уровень изделий и репутация поставщика на рынке,
наличие представителя в России и порядок
поддержки прибора в эксплуатации.
- выбор нужного прибора
- выбор дополнительных принадлежностей (опций).
Все это делается до принятие решения о покупке.

Квалификация монтажа (Инсталяционная квалификация – IQ)

относится у установке оборудования и определяет, что полученное
оборудование соответствует своему назначению и требованию к нему,
что оно надлежащим образом установлено в выбранной конфигурации, и
что подходит для соответствующей работы. Проводится в случаях: при
приобретении нового или бывшего в употреблении прибора,
перемещении прибора с одного места на другое в пределах предприятия.
Выполняется, когда прибор доставлен к месту эксплуатации. При этом:
- проверяется соответствие поставленного оборудования заказу и
комплектность поставки, включая документацию;
- готовится место для установки оборудования (то, что оборудование
может быть размещено на выделенном для него месте, должно быть
проверено при его заказе);
- проверяется подвод необходимых коммуникаций (электроэнергии,
воды, сжатого воздуха и пр.).

Квалификация функционирования (Операционная квалификация – OQ)

процесс,
показывающий,
что
оборудование
будет
функционировать согласно рабочим/операционным требованиям к
нему в выбранной конфигурации. Валидациия OQ проводится при
условии успешного завершения валидации оборудования IQ. Она
может полностью или частично совмещаться с IQ исходя из
конкретной обстановки. В перечень работ могут входить: распаковка,
сборка и установка оборудования, на предназначенного для него
место в соответствии с требованиями изготовителя (выполняется
представителя
завода-изготовителя,
специализированной
организацией или пользователем при наличии необходимой
подготовки); проверка фиксированных (неизменяемых) параметров
прибора, программного обеспечения и функциональные проверки
(проводятся по инструкции завода-изготовителя).

Квалификация эксплуатации (Эксплуатационная квалификация – PQ)

процесс, показывающий, что оборудование
постоянно эксплуатируется в соответствии со
спецификацией – условиями, подходящими для его
рутинного использования. Валидация PQ проводится
при условии успешного завершения IQ и OQ. Она
предназначена для подтверждения правильной работы
прибора в условиях эксплуатации. В состав работ
могут входить тесты по проверке работоспособности
с использованием контрольных тестов, тесты по OQ,
но в расширенном диапазоне пр.

В
дальнейшем,
при
эксплуатации,
проверка
работоспособности
выполняется
по
инструкции
изготовителя с определенной периодичностью. Возможны
разные варианты, например, проверка перед каждым
использованием, если это необходимо. Пользователь
должен
вести
архив
данных
о
проверках
работоспособности прибора и его работе, которые могут
служить основанием для подтверждения правильности
определения периодичности проверок.
После полной квалификации оборудования мы можем
переходить к валидации аналитических методов.

1. На фармацевтическом предприятии должен быть
определен сотрудник, ответственный за проведение валидации,
который формирует рабочую группу и назначает ее
руководителя. Руководитель рабочей группы составляет план
проведения валидации с максимальным учетом накопленной
ранее информации.
План должен быть согласован всеми заинтересованными
подразделениями (проектные, конструкторские, научноисследовательские, производственные, по контролю за
качеством) и утвержден сотрудником, ответственным за
проведение валидации.
2. Рабочая группа и представители заинтересованных
подразделений, выполняющие работу по валидации, несут
ответственность за ее проведение в соответствии с планом.

Обработка и оформление результатов валидации

3. Персонал, привлекаемый к работе по проведению
валидации, должен пройти соответствующее обучение
(инструктаж).
4. Отчет о проведении валидации должен содержать:
-цель;
- исходную информацию;
- сведения о калибровке измерительных средств;
- протоколы полученных результатов по проверке соответствия
монтажа, работоспособности оборудования и условий и
параметров технологического процесса спецификациям и
нормативной документации;
- анализ полученных результатов, предложения и выводы;
- требования по проведению повторной проверки.

Обработка и оформление результатов валидации

На основании полученных результатов
руководитель рабочей группы составляет отчет о
проведении валидации.
Сотрудник, ответственный за проведение
валидации, утверждает отчет и выдает
заключение
о
соответствии
объекта
(оборудование, технологический процесс и т.д.)
требованиям
нормативной
и/или
технологической документации.

Примерное содержание отчета о проведении валидации (Рекомендуемое)

1. Объект валидации и его идентификация, дата (период) и место проведения.
2. Цель и вид валидации.
3. Идентификация валидаторов (ФИО, должность, подпись, дата);
4. Исходная информация:
4.1. Общая характеристика объекта, включая критические параметры.
4.2. Перечень документации (регламенты, фарм.статьи, проектная документации, инструкции,
спецификации, сертификаты, паспорта и др.).
4.3. Перечень методик проведения испытаний (измерений, отбора проб и др.) и критериев оценки
результатов.
4.4. Сведения о привлеченных организациях или экспертах.
5. Сведения о калибровке/поверке:
5.1. Средств измерений (приборы, датчики, весы и др.), установленных в оборудовании, инженерных
системах, помещениях и др.
5.2. Средств измерений, используемых при проведении валидации/ квалификации.
6. Документы:
6.1. Валидационные протоколы всех стадий квалификации (DQ,IQ,OQ,PQ) и валидации процессов (PV),
или ссылка на них с указанием места хранения.
6.2. Протоколы (отчеты и др.) с данными и результатами испытаний, отбора проб и т.п.
7. Анализ полученных результатов, в т.ч. по:
7.1. Проверке критических условий и параметров.
7.2. Выявленным отклонениям (изменениям), требующим действий по корректировке.
7.3. Условиям охраны труда и технике безопасности.
8. Вывод по результатам валидации.
9. Сроки проведения повторной плановой валидации.